Mit einem neuartigen Ansatz haben Tübinger Bioinformatiker nach eigenen Angaben eine Schwachstelle des Coronavirus entdeckt, die für die Wirkstoffentwicklung genutzt werden könnte. In einem Computermodell identifizierte der DZIF-Wissenschaftler Andreas Dräger und sein Team ein menschliches Enzym, das für das Virus entscheidend ist. Der Clou: Wurde es im Modell ausgeschaltet, konnte sich das Virus nicht mehr vermehren.
„Wenn wir das Enzym – die Guanylatkinase 1 – ausschalteten, wurde die Virusvermehrung gestoppt, ohne die Wirtszelle zu beeinträchtigen“, erklärt Dr. Andreas Dräger.
Für ihren Ansatz entwickelten die Bioinformatiker ein integriertes Computermodell mit dem neuartigen Coronavirus SARS-CoV-2 und menschlichen Alveolarmakrophagen. Letztere sind in den Lungenbläschen für die Abwehr von Fremdstoffen zuständig. „Für diese Makrophagen existierte bereits ein komplexes Computermodell, das wir für diesen Zweck weiterentwickeln konnten“, so Dräger. Das Enzym Guanylatkinase als möglicher Angriffspunkt antiviraler Wirkstoffe In Flussbilanzanalysen haben die Tübinger Wissenschaftler systematisch getestet, welche biochemischen Reaktionen in infizierten Zellen anders ablaufen als in nicht-infizierten Zellen. Bei diesen Reaktionen konnten sie in ihren weiteren Versuchen ansetzen. Indem sie die ausgewählten Reaktionen gezielt ausschalteten, kamen sie den Prozessen auf die Spur, die für das Virus besonders wichtig sind. So die Guanylatkinase (GK1), die beim Ausschalten die Vermehrung des Virus komplett stoppte. GK1 ist auch bei anderen Viruserkrankungen von Bedeutung. Das Enzym, das in den Alveolarmakrophagen vorkommt, spielt eine wichtige Rolle im Metabolismus der Bausteine von Ribonukleinsäuren (RNA) und ist damit auch maßgeblich am Aufbau viraler RNA, wie der von SARS-CoV-2 beteiligt. „Während die Virusvermehrung ohne GK1 nicht mehr stattfindet, kann die menschliche Zelle auf andere biochemische Stoffwechselwege ausweichen“, erklärt Dräger.
Das aber ist eine wichtige Voraussetzung, wenn man das Enzym mit einem Wirkstoff hemmen wollte, ohne nachteilige Nebenwirkungen beim Menschen auszulösen. Es sind bereits einige Hemmstoffe des Enzyms bekannt und die Bioinformatiker planen nun, möglichst bald mit ihrem Hamburger Kooperationspartner Dr. Bernhard Ellinger vom Fraunhofer IME ScreeningPort (IME) bereits zugelassene Hemmstoffe auf ihre Wirksamkeit gegen das neue Coronavirus zu testen.
Renz A, Widerspick L und Dräger A: FBA reveals guanylate kinase as a potential target for antiviral therapies against SARS-CoV-2. Bioinformatics Dez. 2020. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btaa813